Tema 14 - Gluconeogénesis
y regulación conjunta con la glucólisis

Gluconeogénesis

(Sólo se indica un esquema, debes completar contenidos con libro y con los esquemas de metabolismo en Biomodel)

Situación de esta ruta en el conjunto del metabolismo (esquema en Biomodel).

Recordando... necesidades de glucosa (tema 12A)

• Tejidos "especialistas" en producir glucosa: hígado >> riñón
• Para mantener la glucemia
• Precursores no carbohidratos

Resumen de la gluconeogénesis

• Anabolismo, biosíntesis
• 2 C₃ --> C₆ o 2 C₄ --> C₆ .
• Reducción parcial
• En el citosol, parte en la mitocondria

Comparación glucólisis gluconeogénesis

• Parecidas pero no exactamente inversas fig. 11-6
• 2 etapas con gasto de ATP aquí no lo producen
  fosforilación, quinasas desfosforilación, fosfatasas.
• 1 etapa con producción de ATP aquí se divide en 2, con gasto energético (doble)
  Pyr quinasa Pyr carboxilasa + PEP carboxiquinasa.
• Balance ... 2 Pyr Glc ; ΔG = –38 kJ/mol consume 6 ATP y 2 NADH

Ubicación subcelular (fig.→)

• Piruvato carboxilasa en la mitocondria.
• Resto de gluconeogénesis en citosol.
• Transporte de oxalacetato: en forma de malato (lanzadera malato-aspartato)
• Glucosa-6-fosfatasa en la luz del retículo endoplásmico, sólo en tejidos que producen glucosa para liberarla a la sangre (hígado >> riñón)

Especialización tisular

• Ubicación de gluconeogénesis: Tejidos especializados en producir glucosa:
• Principal: hígado
• Secundario: riñón
• Producen Glc y regulan glucemia
• Otros, mucho menos: cerebro, músculo esquelético y cardiaco (tejidos que consumen Glc)

Precursores o sustratos gluconeogénicos

• Piruvato
• Lactato → piruvato (LDH)
  • En músculo esquelético, glucólisis anaerobia (fermentación)
    ¡Esto no es gluconeogénesis!
  • En hígado, lactato procedente del músculo en ejercicio (ciclo de Cori)
• Aminoácidos: Ala→Pyr, Asp→OAA ; proteínas de la dieta o del catabolismo (músculo en ayuno)
• Lípidos, p.ej. triacilgliceroles → glicerol + ác. grasos
  • glicerol → glicerol-P → DHAP → glucólisis o bien gluconeogénesis
  • ác. grasos → acetil-CoA → no se puede convertir en glucosa, en los animales

     

Reacciones en detalle (n^os 1,2,3,4,11,13): metabolitos y enzimas, coenzimas redox y ATP.
(consulta las reacciones en cualquier libro)

Concepto: ciclos de sustrato o ciclos fútiles.

• Ejemplos: hexoquinasa + glucosa-6-fosfatasa; fosfofructoquinasa + fructosa-1,6-bisfosfatasa; piruvato quinasa + piruvato carboxilasa + PEP carboxiquinasa.
• Hay pruebas experimentales.
• Suponen un gasto energético.
• ¿Derroche? ¿Fallo? “ciclos fútiles”
• Normalmente ambas reacciones no son activas al tiempo (están reguladas)
• Función: producir calor; amplificar señales metabólicas, permitir amplia regulación.
  

Regulación

Gluconeogénesis + glucólisis :
2 Pyr + 6 ATP + 2 NADH → Glc     ΔG = –38 kJ/mol
Glc → 2 Pyr + 2 ATP + 2 NADH     ΔG = –84 kJ/mol
derroche: 4 ATP / Glc y espontánea

Regulación inversa, coordinada:

• Concentración de los sustratos
• Concentración y actividad de las enzimas

Señal principal: carga energética (definición...)

Regulación y glucemia:

• El hígado regula la concentración de glucosa en sangre.
• Vías de regulación:
  • regulación metabólica, rápida (s – min) -- alostería por metabolitos o modificación covalente
  • regulación transcripcional, lenta (h – d) -- expresión génica (señal hormonal)
• Señal hormonal: insulina / glucagón

   

Enzimas reguladoras: efectores alostéricos (desarrollo sobre el esquema de las rutas) fig. 11-7

• Fosfofructoquinasa (PFK, PFK-1)
  • Estimulada por AMP -- Se necesita energía: [AMP] elevada
  • Inhibida por ATP y citrato -- Carga energética elevada y hay precursores biosintéticos: [ATP] elevada, [citrato] elevada
• Fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa, FBPasa-1)
  • Estimulada por citrato
  • Inhibida por AMP
• Piruvato quinasa (PK)
  • Inhibida por ATP y alanina -- Carga energética elevada y precursores abundantes: [ATP] elevada, [Ala] elevada
• Piruvato carboxilasa
  • Estimulada por acetil-CoA
  • Inhibida por ADP -- Se necesita energía: [ADP] elevada
• Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK)
  • Inhibida por ADP

La fructosa-2,6-bisfosfato (Fru-2,6P₂):  un metabolito regulador.
Consulta el esquema en Biomodel.

• fosfofructoquinasa 2  /  6-fosfofructo-2-quinasa  /  PFK2
• fructosa bisfosfatasa 2  /  fructosa-2,6-bisfosfatasa  /  FBPasa2

(Fichas de trabajo para razonamiento)

Ambas actividades enzimáticas en una misma proteína. Modelo molecular en Biomodel.
6-fosfofructo-2-quinasa fructosa-2,6-bisfosfatasa ; E.C. 2.7.1.105, 3.1.3.46

Regulación en hígado por fructosa-2,6-bisfosfato:

• Baja glucemia se secreta glucagón señal vía cAMP
  • se activa PKA se regulan las actividades enzimáticas de PK y PFK2-FBP2
    PFK2 inactiva, FBP2 activa disminuye [Fru-2,6-BP]
    PFK1 inactiva, FBP1 activa glucólisis inhibida, gluconeogénesis estimulada
  • Además, PK inactiva glucólisis inhibida
  • Además, disminuye la expresión génica de las enzimas reguladoras de la glucólisis (PFK1, PK)
  • y aumenta la expresión de PEPCK y FBP1
• Alta glucemia se secreta insulina
  • aumenta la expresión de PFK1, PK y PFK2-FBP2
  • y reduce la expresión de PEPCK

Metabolismo integrado entre tejidos

Ciclo de Cori fig. 11-8a

• Músculo produce exceso de lactato.
• Hígado puede usar el lactato, para gluconeogénesis restablece glucemia.
• Corazón puede usar el lactato para energía (bien oxigenado).
• Así el músculo puede seguir disponiendo de glucosa.
• Recordad isoenzimas de LDH

-(fin)-